Thuốc Kadcyla

Kadcyla

LIỆU PHÁP NHẮM TRÚNG ĐÍCH

(Targeted Cancer Therapy)

- Tên thuốc: Kadcyla - Thành phần: Trastuzumab emtansine - Mỗi lọ: Trastuzumab emtansine 100mg hoặc 160mg - Nhà sản xuất: Roche

1. 1. Chỉ định/Công dụng: Khối u dương tính với HER2 thuộc ung thư vú di căn hoặc ung thư vú tiến triển tại chỗ không phẫu thuật được, đã điều trị trước đó bằng Trastuzumab và một thuốc Taxane.
   2. Liều dùng/Hướng dẫn sử dụng:

Để tránh nhầm lẫn phải kiểm tra nhãn thuốc để đảm bảo thuốc đang được pha chế và sử dụng là Kadcyla (trastuzumab emtansine) và không phải là Trastuzumab.

Điều trị bằng Kadcyla chỉ nên thực hiện dưới sự giám sát của nhân viên y tế có kinh nghiệm trong điều trị bệnh nhân ung thư.

Bệnh nhân được điều trị với Kadcyla phải là các bệnh nhân có khối u dương tính với HER2, được định nghĩa là có điểm hóa mô miễn dịch (IHC) 3+ hoặc tỷ lệ ≥ 2,0 được xác định bằng kỹ thuật lai hóa tại chỗ với xét nghiệm đã được kiểm định.

Việc thay thế bằng bất cứ một loại thuốc sinh học nào khác cũng cần phải được sự đồng ý của bác sĩ kê đơn.

Kadcyla cần phải được hòa tan và pha loãng bởi nhân viên y tế và được sử dụng theo đường truyền tĩnh mạch. Không dùng đường tiêm tĩnh mạch hoặc bơm tĩnh mạch.

Lịch dùng thuốc

Liều Kadcyla được khuyến cáo là 3,6 mg/kg theo đường truyền tĩnh mạch mỗi 3 tuần (liệu trình 21 ngày) cho đến khi bệnh tiến triển hoặc xảy ra độc tính không thể chấp nhận được.

Liều khởi đầu được truyền tĩnh mạch trong 90 phút. Nên theo dõi bệnh nhân trong suốt quá trình truyền và ít nhất 90 phút sau khi truyền liều đầu tiên về các dấu hiệu như sốt, rét run hoặc các phản ứng khác liên quan đến truyền dịch. Vị trí truyền cũng nên được giám sát chặt để tránh khả năng thuốc xâm nhiễm dưới da trong quá trình truyền thuốc.

Nếu quá trình truyền dịch được dung nạp tốt, các liều Kadcyla tiếp theo có thể được truyền trong vòng 30 phút và bệnh nhân nên được theo dõi trong quá trình truyền và ít nhất 30 phút sau khi truyền dịch.

Kadcyla nên được truyền với tốc độ chậm hoặc ngừng truyền nếu bệnh nhân có các triệu chứng liên quan đến truyền dịch. Ngừng dùng Kadcyla nếu có các phản ứng truyền dịch đe dọa tính mạng.

Chậm hoặc quên liều: Nếu liều được dự kiến bị bỏ lỡ, nên dùng thuốc càng sớm càng tốt mà không đợi đến liệu trình được dự kiến tiếp theo. Lịch dùng thuốc nên được điều chỉnh để duy trì khoảng cách 3 tuần giữa các liều. Thuốc có thể được truyền với tốc độ mà bệnh nhân dung nạp được ở lần truyền thuốc gần đây nhất.

Điều chỉnh liều: Việc kiểm soát các biến cố bất lợi có thể cần phải dừng thuốc tạm thời, giảm liều hoặc ngừng điều trị bằng Kadcyla được thực hiện theo hướng dẫn ở bảng 2-6.

Không nên tăng dần liều Kadcyla lại sau khi giảm liều cho bệnh nhân

1. 3. Quá liều: Chưa có các thuốc giải độc khi quá liều trastuzumab emtansine. Trong trường hợp quá liều, cần theo dõi chặt bệnh nhân. Các trường hợp quá liều được ghi nhận khi điều trị bằng trastuzumab emtansine hầu hết liên quan đến giảm tiểu cầu, trong đó có 1 trường hợp tử vong. Trong trường hợp tử vong này, bệnh nhân dùng không đúng liều trastuzumab emtasine với 10 liều 6 mg/kg và tử vong khoảng 3 tuần sau khi dùng quá liều; nguyên nhân tử vong và mối liên quan với Kadcyla chưa được thiết lập.
   4. Chống chỉ định: Dùng Kadcyla cho các bệnh nhân mẫn cảm với Kadcyla hoặc bất cứ thành phần nào của thuốc.
   5. Hướng dẫn đặc biệt cho sử dụng, pha chế và xử lý

Cần sử dụng các kỹ thuật vô khuẩn thích hợp. Nên sử dụng các quy trình thích hợp cho pha chế các thuốc hóa trị liệu.

Thuốc sau khi được pha không chứa chất bảo quản và chỉ sử dụng một lần duy nhất. Loại bỏ phần thuốc không sử dụng.

- Sử dụng một bơm tiêm vô trùng, bơm chậm 5 ml nước vô khuẩn dành để pha tiêm vào lọ 100mg trastuzumab emtansine hoặc 8 ml nước vô khuẩn dành để pha tiêm vào lọ chứa 160mg thuốc.

- Xoáy nhẹ lọ cho đến khi thuốc được hòa tan hoàn toàn. KHÔNG ĐƯỢC LẮC LỌ!

- Bảo quản trastuzumab emtansine sau khi pha ở 2-8ºC; loại bỏ phần trastuzumab emtansine không được sử dụng sau 24 giờ.

Trước khi sử dụng, dung dịch đã được pha cần phải được quan sát bằng mắt về sự có mặt của các hạt và sự đổi màu dung dịch. Dung dịch sau khi pha không nên có mặt các hạt có thể nhìn thấy và trong đến hơi đục. Dung dịch sau khi pha nên không màu đến nâu nhạt. Không sử dụng nếu dung dịch sau khi pha có các hạt có thể nhìn thấy, hoặc vẩn đục, hoặc bị đổi màu.

Hướng dẫn pha loãng:

Xác định thể tích dung dịch cần dùng dựa trên liều dùng 3,6 mg trastuzumab emtansine cho 1 kg thể trọng: Thể tích (ml) = [Trọng lượng cơ thể (kg) x liều (mg/kg)] / [20 mg/ml (nồng độ dung dịch sau khi pha)]

Thể tích dung dịch thích hợp nên được lấy ra từ lọ và thêm vào túi dịch truyền chứa 250 ml dung dịch natri clorid 0,45% hoặc natri clorid 0,9%. Không nên sử dụng dung dịch dextrose (5%). Nếu sử dụng dung dịch natri clorid 0,45%, không cần lọc qua màng lọc 0,2 hoặc 0,22 micron polyethersulfone (PES). Nếu sử dụng dung dịch natri clorid 0,9% để truyền, cần lọc qua màng lọc 0,2 hoặc 0,22 micron polyethersulfone (PES). Khi dịch truyền đã được chuẩn bị, nên sử dụng ngay. Trong trường hợp chưa sử dụng ngay, dịch truyền cần được bảo quản trong vòng 24 giờ, trong tủ lạnh ở nhiệt độ 2°C-8°C. Không để đông hoặc lắc dịch truyền trong quá trình bảo quản.

Không nên sử dụng dung dịch dextrose (5%) vì dung dịch này gây kết tủa protein. Không nên trộn lẫn hoặc pha loãng trastuzumab emtansine với các thuốc khác.

1. 6. Thận trọng: Bệnh nhân suy gan. Trẻ em: độ an toàn và hiệu quả chưa được thiết lập. Phụ nữ có thai: không khuyến cáo, theo dõi chặt chẽ nếu được điều trị; ngừng cho con bútrước khi bắt đầu điều trị. Tạm dừng điều trị nếu có biểu hiện bệnh lý thần kinh ngoại vi độ 3-4 cho đến khi hết các triệu chứng hoặc triệu chứng cải thiện xuống dưới độ 2. Ngừng điều trị vĩnh viễn nếu chẩn đoán bịbệnh phổi mô kẽ hoặc viêm phổi, transaminase huyết thanh và bilirubin toàn phần tương ứng >3 lần và >2 lần giới hạn trên ở mức bình thường, sinh thiết xác định tăng sản tái tạo dạng nốt ở gan, có các biến cố liên quan truyền dịch đe dọa tính mạng.
   7. Phản ứng phụ: Rất thường gặp:giảm tiểu cầu, thiếu máu; buồn nôn, táo bón, nôn, tiêu chảy, khô miệng, đau bụng, viêm miệng; mệt mỏi, sốt, suy nhược, ớn lạnh; nhiễm trùng đường tiết niệu; tăng transaminase; hạ kali máu; đau cơ-xương, đau khớp, đau cơ; đau đầu, bệnh lý thần kinh ngoại vi; mất ngủ; chảy máu mũi, ho, khó thở; phát ban; xuất huyết. Thường gặp:giảm bạch cầu trung tính; rối loạn chức năng thất trái; khô mắt, tăng tiết nước mắt, mờ mắt, viêm kết mạc; khó tiêu; phù ngoại vi; quá mẫn; phản ứng liên quan tiêm truyền; tăng phosphatase kiềm huyết thanh; chóng mặt, rối loạn vị giác; ngứa; tăng HA.
      8. Cơ chế tác dụng:

Kadcyla (tên hóa học: T-DM1 hoặc ado-trastuzumab emtansine) : Là một liệu pháp nhắm mục tiêu đã được Cục Quản lý Thực phẩm và Dược phẩm Hoa Kỳ (FDA) phê duyệt.

Kadcyla là sự kết hợp giữa Herceptin và thuốc hóa trị liệu emtansine. Các bác sĩ gọi Kadcyla là liệu pháp nhắm mục tiêu kết hợp kháng thể-thuốc. Emtansine được gắn (liên hợp) với Herceptin.

Kadcyla/trastuzumab emtansine là một thuốc kháng thể kết hợp nhắm vào HER2 trong đó có IgG1 kháng HER2 được tạo ra bằng kỹ thuật nhân hóa, liên kết đồng hóa trị với thuốc ức chế vi ống DM1 (dẫn chất của maytansin) qua dây nối thioether bền MCC (4-[N-maleimidomethyl] cyclohexane-1-carboxylate). Emtansine là một phức hợp MCC-DM1. Trung bình 3,5 phân tử DM1 được gắn với một phân tử trastuzumab. Sự liên hợp của DM1 với trastuzumab cho thấy tác dụng độc tế bào chọn lọc đối với các tế bào u trình diện HER2 quá mức, do đó làm tăng vận chuyển DM1 nội bào trực tiếp trên các tế bào ung thư. Khi liên kết với HER2, trastuzumab emtansine được đưa vào trong tế bào qua trung gian receptor và sau đó giáng hóa lysosom, làm phóng thích cơ chất gây độc tế bào chứa DM1 (chủ yếu là lysin-MCC-DM1). Kadcyla có cơ chế tác dụng của cả trastuzumab và DM1.

- Trastuzumab emtansine, tương tự như trastuzumab, kết hợp với vùng IV của khu vực HER2 ngoại bào, cũng như với các thụ thể Fcγ và bổ thể C1q. Ngoài ra, tương tự trastuzumab, Kadcyla ức chế sự phát tán của HER2 ngoại bào, ức chế sự truyền tín hiệu qua con đường phosphatidylinositol 3-kinase (PI3-K), và gián tiếp gây độc tính tế bào qua trung gian tế bào phụ thuộc kháng thể trên các tế bào ung thư vú có trình diện HER2 quá mức.

- DM1, một thành phần gây độc tế bào của Kadcyla, liên kết với tubulin. Bằng cách ức chế sự trùng hợp (polyme hóa) tubulin, cả DM1 và Kadcyla đều làm ngừng sự nhân lên của tế bào ở pha G2/M trong chu trình phát triển của tế bào, dẫn đến làm chết tế bào theo lập trình. Kết quả thử độc tính tế bào trên thực nghiệm cho thấy rằng DM1 mạnh hơn taxan và các vinca alcaloid 20-200 lần.
- Cầu nối MCC được thiết kế để hạn chế việc giải phóng thuốc toàn thân và tăng giải phóng DM1 tại đích tác dụng, đã được chứng minh thông qua việc tìm thấy DM1 tự do ở nồng độ rất thấp trong huyết tương.

1. 9. Các nghiên cứu lâm sàng/Hiệu quả của thuốc

- Ung thư vú di căn

Một nghiên cứu lâm sàng mở, pha III, ngẫu nhiên, đa trung tâm, đa quốc gia (TDM4370g/BO21977) đã được thực hiện trên bệnh nhân ung thư vú dương tính với HER2 tại chỗ tiến triển không thể phẫu tích được hoặc ung thư vú di căn đã được điều trị bằng taxan và trastuzumab, bao gồm cả các bệnh nhân đã được điều trị bằng trastuzumab và một taxan để bổ trợ và các bệnh nhân này bị tái phát trong vòng 6 tháng sau khi kết thúc điều trị bổ trợ. Trước khi tham gia vào nghiên cứu, các mẫu khối u vú được yêu cầu phải xác nhận cho trung tâm dương tính với HER2 khi điểm IHC 3+ hoặc khi khuyếch đại gen bằng phương pháp lai tại chỗ (ISH). Đặc điểm của bệnh nhân và khối u được thì cân bằng giữa các nhóm điều trị. Đối với các bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm Kadcyla, giá trị trung vị của tuổi là 53 tuổi, hầu hết là phụ nữ (99,8%), phần lớn là người da trắng (72%) và 57% có thụ thể estrogen và/hoặc progesteron dương tính. Nghiên cứu này so sánh độ an toàn và hiệu quả của Kadcyla so với lapatinib kết hợp với capecitabine. Tổng số 991 bệnh nhân được phân nhóm ngẫu nhiên dùng Kadcyla hoặc lapatinib kết hợp với capecitabine như sau:

Một nghiên cứu lâm sàng pha II ngẫu nhiên, đa trung tâm, mở (TDM4450g/BO21976) đã đánh giá tác dụng của Kadcyla so với trastuzumab phối hợp với docetaxel ở bệnh nhân ung thư vú di căn có HER2 dương tính chưa dùng hóa trị liệu để điều trị di căn trước đó. Bệnh nhân được phân ngẫu nhiên vào nhóm truyền tĩnh mạch Kadcyla 3,6 mg/kg mỗi 3 tuần (n=67) hoặc trastuzumab truyền tĩnh mạch liều ban đầu 8 mg/kg, tiếp theo truyền tĩnh mạch 6 mg/kg mỗi 3 tuần kết hợp với docetaxel 75-100 mg/m² mỗi 3 tuần (n=70).
Tiêu chí chính là PFS, được đánh giá bởi nghiên cứu viên. Giá trị trung vị của PFS là 9,2 tháng đối với nhóm trastuzumab phối hợp docetaxel và 14,2 tháng đối với nhóm dùng Kadcyla (tỷ số nguy hại là 0,59; p=0,035), với trung vị thời gian theo dõi là khoảng 14 tháng đối với cả hai nhóm. ORR là 58,0% đối với nhóm dùng trastuzumab kết hợp docetaxel và 64,2% đối với nhóm dùng Kadcyla. Thời gian đáp ứng không đạt được với Kadcyla so với trung vị thời gian 9,5 tháng ở nhóm chứng.

Điểm FACT-B TOI xấu đi chậm hơn ở nhóm dùng Kadcyla so với nhóm chứng (trung vị thời gian để triệu chứng tiến triển là 7,5 tháng đối với nhóm dùng Kadcyla so với 3,5 tháng ở nhóm chứng; tỷ số nguy hại là 0,58; p=0,022).
Một nghiên cứu lâm sàng pha II, một nhóm, mở (TDM4374g) đã đánh giá tác dụng của Kadcyla trên bệnh nhân ung thư vú tại chỗ tiến triển không thể chữa lành hoặc ung thư vú di căn, có HER2 dương tính. Các bệnh nhân này đều được điều trị trước đó bằng các thuốc nhắm vào HER2 (trastuzumab và lapatinib) kết hợp hóa trị liệu (anthracyclin, taxan, và capecitabin) trong điều trị tân bổ trợ, bổ trợ trên bệnh nhân có tiến triển tại chỗ hoặc có di căn. Trung vị của số lượng thuốc chống ung thư mà bệnh nhân sử dụng trong bất cứ tình trạng bệnh nào là 8,5 (từ 5-19) và trong tình trạng di căn là 7,0 (từ 3-17), bao gồm tất cả các thuốc dự định dùng để điều trị ung thư vú.